抑郁症的核心症状是怎么来的？

胆小如鼠

现代社会，抑郁症的发病率越来越普遍，成为影响人类生活最严重的精神疾病之一，全球至少有10%的人口受到过不同程度的困扰。然而，人们对于抑郁症的成因一直没有明确的认识，浙江大学神经科学中心教授胡海岚的研究或将改变这一现象。
12月22日，在第十二届“中国青年女科学家奖”颁奖礼后，胡海岚接受了澎湃新闻的专访。她是今年获奖的9名青年女科学家之一，凭借对抑郁症发病机制的突破性研究，成为本届大奖的热门获奖者。

抑郁症的核心症状是怎么来的？

βCaMKII分子对抑郁症形成起关键作用

很久以来，人们认为快乐激素“多巴胺”的多少对抑郁症的发病起决定性作用。为此，很多药物由此研发用于临床治疗，但是这些针对激素的抗抑郁药物起效慢、靶点广、副作用大。
2013年8月30日，当时还任职于中科院神经科学研究所的胡海岚及其团队在《科学》杂志发表了题为《外侧缰核中的βCaMKII介导抑郁症的核心症状》的研究文章。这一研究从分子与神经环路机制出发，通过蛋白定量质谱分析，脑区定点基因表达，电生理以及行为学等手段，首次证实了钙调蛋白激酶家族成员“βCaMKII”在抑郁核心症状的形成中起关键作用。
大脑外侧缰核中的“βCaMKII”分子是调节神经活动的重要分子，当它出现在大脑中负责传递奖赏信息的核心区域并且表达水平过高时，就会抑制快乐因子“多巴胺”的分泌，并且充当失望使者将负面情绪传递给大脑，导致了快感缺失与行为绝望，这也是抑郁症的核心症状。这一研究结果为理解抑郁症的发病机理以及治疗抑郁症的核心症状提供了新的视角和分子靶点。
“很久以来，人们把多巴胺当作快乐激素，这其实有一定的误导。”胡海岚说，“当时的研究发现，如果去除动物的多巴胺神经元，动物就变得很瘦，没有进食的欲望。但是现在发现，多巴胺只是调节做事情的动力，未必介导了快感本身。”
发现“βCaMKII”的影响机制之后，胡海岚团队正在努力寻找针对这一分子的抑制剂。“最理想的情况是在我们发现的脑区里表达这个抑制剂药物。但是，现在脑科学的技术，包括给药的技术还不够先进。很多时候，药物要通过血脑屏障，脑子里的血管系统和外周之间有一个屏障系统，很多药物不容易进去。但是，我们现在也正在探索一些技术手段，包括用纳米技术、超声无创的微调来改变这种阻碍。也许在不久的将来，脑区给药可以实现。”

抑郁症的核心症状是怎么来的？

在诱导抑郁的压力刺激下，外侧缰核中βCaMKII 的表达上调并通过促进GluR1 进入突触等变化导致缰核过度兴奋，从而增强了外侧缰核对下游脑区腹侧被盖区VTA与中缝背核DRN的抑制，进而导致了快感缺失与行为绝望。

“七情六欲，喜怒哀愁”如何进行神经编码？
在朋友眼中，读初中时胡海岚就是公认的“学霸”，“是全年级数学最好的女生，轻声细语，从容淡定，漂亮聪颖”。到了高中，她斩获全国物理奥林匹克竞赛一等奖，高三被提前保送北京大学生物系。朋友问她生物系毕业以后干什么，她笑嘻嘻地回答：“要么研究细胞搞科研，要么进酱油厂造酱油。”
直到十多年前，在美国加州大学伯克利分校攻读神经生物学博士学位时，胡海岚的科研目标开始变得明确——揭开情绪的奥秘，掌控大脑神经环路的“编程”。为什么人会有“七情六欲，喜怒哀愁”？为什么高兴时心花怒放，如步云端，痛苦时又如五内俱焚，坠入深渊？胡海岚及其团队对正常情绪进行了神经编码。
“快乐、悲伤、愤怒、恐惧和厌恶，人主要的情绪活动都是由这5种基本情绪混合而成。就像画家用红、黄、蓝这3种原色，调配出了画布上丰富的色彩一样。”胡海岚利用一项名为TAI-FISH的新技术解释了各脑区对于喜好或者厌恶的情绪反应编码模式。找到大脑中和每种基本情绪相关的神经环路。
“用两种不同的颜色标记出老鼠神经元，比如我们用神经元活性标记分子c-fos的核糖核酸（mRNA）标记快乐，c-fos蛋白标记害怕或者恐惧。先后给予两个刺激，电击让它恐惧，吗啡注射让它快乐，通过DNA转录成蛋白质的时间峰值间隔，就可以以单细胞的分辨率对全脑进行考察，”胡海岚说。这一研究于2014年发表在《自然—神经科学》杂志上。
虽然这一研究成果与抑郁症并无直接关联，但正如胡海岚所说，对疾病的研究往往建立在对正常功能理解的基础上，“比如我们现在知道核团里的神经细胞是一种交错的分布，也许将来在给药的时候就需要考虑针对负面情绪，针对细胞类型或者是脑区的特异性。”

抑郁症的核心症状是怎么来的？

胡海岚研究组的研究成果揭示小鼠前脑边缘系统中各区域的情绪反应编码模式。在伏隔核（NAc）、外侧隔区（LSv）和终纹床核的梭形核（BSTfu）中，被吗啡和足底电击激活的神经元呈交错分布。在中央杏仁核（CEA），被吗啡和足底电击激活的神经元呈分离分布。杏仁核纹状体过渡区（AStr）和内侧杏仁核（MEA）仅对足底电击反应，终纹床核的卵圆核（BSTov）仅对吗啡反应。下丘脑室旁核（PVN）被吗啡和足底电击激活的神经元重合分布。

社会等级与抑郁症有关？
胡海岚笑说，常常被人问，自己研究抑郁症是不是就能有效地控制情绪，不会有情绪起伏。其实这是不可能的，任何人都会有负面情绪，“比如我今天上午上完课马上赶飞机，很紧张，情绪就有波动。”但是她会对负面情绪有更包容的理解，“负面情绪也有有利的一面，比如恐惧，跟快乐相比，从生物进化的角度来说，它对动物的生存可能更为重要，能帮助它们逃避危险。”
胡海岚说，幸福和忧郁的情绪是相对的，它们的关系甚至是微妙的。一味只追求幸福会容易导致失望，在目标实现的过程中幸福的阈值也会不断升高。“关键是不要让这些负面情绪主导你。如果长期沉浸于负面情绪和种种压力应激，在一定时间内得不到调节，本来只是短暂的情绪变化经过长期积累，就有很可能导致脑功能持久性的变化，引起抑郁症。”

抑郁症的核心症状是怎么来的？

图中描绘了大脑中外侧缰核（图中绿色示意部分）与两种情绪状态下的老鼠。
当下，白领人群的抑郁症患病率喧嚣尘上，名人罹患抑郁症的新闻不绝于耳。对于“患抑郁症的人都是过于脆弱”、“生活条件优渥就没有资格抑郁”之类网络上流行的说法，在胡海岚看来都过于片面，“在猴群当中有过观察，地位最低的动物可能更容易抑郁，但这也不是必然的。地位最高的猴王的压力应激激素比第二、第三位的都高，因为它随时处于受挑战的地位。第一和地位最低的猴王压力应激激素比中间的都要高，是一个U形的分布曲线。”
胡海岚曾做过关于社会等级行为的重要研究，在胡海岚的办公室，有一幅站在玻璃管上、头戴皇冠的卡通小白鼠画像，就是来自这篇研究文章。胡海岚说，身材壮硕或者力大无穷，并不一定意味着社会地位最高。即使是在不像人类社会这样讲究权谋的动物世界，动物在群体中的地位，也并非全由体力或者块头大小决定。“动物的地位，很大程度上由它们的‘性格’决定，包括好胜心和坚持力等等。而人的社会经历也会对神经机制起到调节作用，并反馈回他的行为当中。”
胡海岚团队曾进行过一组非常有趣的一束光改变“狭路相逢勇鼠胜”的戏剧性“钻管实验”。两只小鼠在一根狭促的管子里相遇，原本地位低的小鼠理所当然地后退为地位高的小鼠让路。然而，只需一束光，在生物体脑细胞中嵌入光敏蛋白基因，并用植入的光纤选择性地激活或抑制特定神经元，便可自由地控制“剧情”，让地位低的小鼠改变自我认知，英勇地将地位高的小鼠推出管道，就好像科幻片一样。
在未见到胡海岚前，对神经生物学家的印象还停留在《生活大爆炸》中谢耳朵女朋友Amy的形象，性格怪异、生活粗糙的直愣女汉子，胡海岚则颠覆了这一认知。她细和温婉，端庄得体。胡海岚自己也坦言，工作之余也会像普通女孩子一样，逛街、运动、休闲，滑雪、游泳、羽毛球、网球、瑜珈都会，游泳是她认为最好的运动。科研工作者往往处于付出大于收获的尴尬窘境，对此胡海岚并不在意，“名气并不重要，最大的成就感来自于，你是第一个发现了自然未知中某个环节的人。”

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